Gece yarısından sonra artan şiddetli tipi yüzünden Doğu Ekspresi artık yoluna devam edemeyecek durumdadır. Yılın bu zamanlarında lüks tren tamamen doludur. Ertesi sabah yapılan kontroller sonucu tüm yolcuların sağsalim trende olduğu anlaşılır. Ancak defalarca bıçaklanarak öldürülen Amerikalı yolcunun kompartımanının kapısı içeriden kilitlidir.

Sonunda trende yolculuk etmekte olan Hercule Poirot cinayeti incelemeye başlar. Ancak kimi yolcular cinayetin izlerini yok edebilmek için yaşlı dedektifin dikkatini dağıtmaya çalışırlar. Poirot, kehanet sayılabilecek bir saptamayla cinayeti bir değil iki şekilde çözümlemeyi başarır.